Sécurité et qualité des vaccins

En quoi consiste la recherche sur les vaccins ?

Un vaccin est une substance capable de protéger très efficacement l’être humain contre une maladie infectieuse. La mise au point d’un nouveau vaccin est indispensable lorsque :

• la maladie est grave voire mortelle, se transmet facilement et que les traitements sont peu efficaces, par exemple Ebola ;
• la maladie est grave, transmissible et qu’elle touche un nombre très important de personnes, par exemple l’infection à VIH/sida ;
• la maladie peut être grave chez certaines personnes et qu’elle est très contagieuse, par exemple la grippe chez les personnes âgées, la rougeole chez les enfants, la rubéole ou le Zika chez la femme enceinte, la tuberculose… ;
• la maladie peut être grave, touche un grand nombre de personnes et qu’elle se transmet très facilement d’une personne à une autre, soit par un vecteur comme le moustique (par exemple la dengue ou le paludisme), soit d’une personne à une autre (par exemple l’hépatite B) ;
• la maladie peut se compliquer de cancer (par exemple l’hépatite B et cancer du foie, les infections à HPV et cancer du col de l’utérus et cancer ORL).

La recherche sur les vaccins avance constamment pour mettre au point de nouveaux vaccins ou les vaccins du futur.

Cette recherche est effectuée par les chercheurs des universités, des fondations publiques ou de laboratoires pharmaceutiques.

La réglementation européenne classe les vaccins dans les médicaments immunologiques.

L’évaluation d’un vaccin est donc identique à celle d’un médicament. Le développement d’un vaccin est encadré par des recommandations européennes précises.

Compte tenu des études et des tests exigés par les autorités, le développement d’un vaccin est très long, d’une durée pouvant aller de neuf à quatorze ans, voire plus (exemple du VIH/sida).

Déroulement de la recherche sur les vaccins

Avant de commencer les études chez l’homme, il est nécessaire de passer par une phase de test appelée phase de développement « préclinique ». Cette phase a lieu au laboratoire, puis chez l’animal. Elle permet :

• de déterminer les doses optimales qui permettent de protéger sans entraîner de toxicité (innocuité) ;
• de vérifier que ce vaccin est sans danger aux doses utilisées (tolérance) ;
• de vérifier qu’il est efficace pour stimuler nos défenses immunitaires (pouvoir immunogène).

Les recherches sont faites chez différentes espèces animales en utilisant la même voie d’administration que celle qui sera utilisée chez l’homme.

Lorsque cette phase préclinique s’est déroulée avec succès, et comme pour tout médicament, le développement d’un vaccin nécessite que des « essais cliniques » soient réalisés chez l’homme. Ces essais cliniques se déroulent en quatre phases. Ils ont pour objectif de déterminer la tolérance et l’efficacité du vaccin chez l’homme.

Pour pouvoir débuter, l’essai clinique doit avoir obtenu un avis favorable du Comité de protection des personnes (CPP) et une autorisation de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

• Phase 1 : sur 10 à 100 personnes : première administration chez l’homme (qui se fait toujours chez l’adulte en bonne santé même si le vaccin concerne l’enfant). On étudie la tolérance et la production des anticorps (pouvoir immunogène) en fonction des doses que l’on administre.
• Phase 2 : sur 50 à 500 personnes : on étudie la tolérance avec la formulation finale du vaccin et le nombre de doses retenues (schéma de vaccination) dans la population à laquelle cette vaccination sera recommandée.
• Phase 3 : on étudie l’efficacité vaccinale et la tolérance à une grande échelle, chez plusieurs milliers de personnes.
• Phase 4 : ces études sont réalisées après la mise sur le marché du vaccin. Elles permettent de vérifier qu’à grande échelle et chez des personnes pouvant présenter des affections chroniques, l’innocuité et l’efficacité du vaccin sont assurées, qu’il n’y a pas d’effets indésirables à long terme sur la survenue d’autres maladies.

Les études et les tests des phases 1 et 2 évaluent notamment les caractéristiques de la protection provoquée par le vaccin en fonction de différentes doses, l’interaction avec d’autres vaccins et le schéma de vaccination.

Le pouvoir immunogène et la tolérance sont évalués au cours des phases 1 à 3, et la qualité de la protection essentiellement au cours de la phase 3 puis de la phase 4.

La réglementation européenne classe les vaccins dans les médicaments immunologiques. Leur commercialisation, ou mise sur le marché, obéit donc aux mêmes règles que celles qui sont appliquées aux médicaments.

La sécurité des médicaments et des produits biologiques est évaluée avant leur mise sur le marché, dans le cadre d’une procédure nationale ou européenne d’autorisation de mise sur le marché (AMM). Un vaccin ne peut pas être mis en vente s’il n’a pas une AMM. Cette autorisation garantit que chaque patient traité reçoive des vaccins dont la qualité pharmaceutique, la sécurité d’emploi et l’efficacité sont démontrées et validées.

L’AMM n’est délivrée qu’après une évaluation de la qualité pharmaceutique, de l’efficacité et de la tolérance (absence de danger aux doses utilisées) du vaccin.

Il existe quatre procédures d’autorisation des médicaments, trois procédures européennes et une procédure nationale.

Les procédures européennes et françaises

La procédure centralisée est gérée et coordonnée par l’Agence européenne des médicaments (EMA) via un comité spécialisé : le Comité des médicaments à usage humain (CHMP). Deux États désignés comme rapporteurs par le comité évaluent le dossier et transmettent leur rapport aux autres États pour commentaires. Le CHMP émet alors un avis qu’il transmet ensuite à la Commission européenne. C’est elle qui prend la décision administrative (accord ou refus d’AMM).

La procédure de reconnaissance mutuelle repose sur le fait que l’AMM accordée par un État membre de l’Union européenne (État de référence) soit reconnue par les autres États membres dans lesquels le médicament est destiné à être mis sur le marché. L’État de référence évalue le vaccin et rédige un rapport d’évaluation soumis aux autres États concernés.

La procédure décentralisée repose sur le même principe que celui de la procédure de reconnaissance mutuelle avec deux différences importantes :

• aucune AMM ne doit avoir été accordée auparavant dans l’Union européenne pour le même produit ;
• le dossier est soumis simultanément dans tous les États membres (État de référence et ensemble des pays concernés par la mise sur le marché).

Pour ces deux dernières procédures, ce sont les autorités nationales compétentes (en France l’ANSM) qui délivrent les AMM dont les « informations produits » (le résumé des caractéristiques du produit, la notice destinée aux patients et l’étiquetage sont identiques dans tous les pays).

En France, la procédure nationale concerne des médicaments autorisés uniquement en France. La décision finale de mise sur le marché revient au directeur de l’ANSM.

Les vaccins sont composés de substances actives d’origine biologique. Ils sont fabriqués à partir des germes contre lesquels le vaccin va protéger, sur des milieux de culture principalement d’origine animale ou de synthèse qui apportent les nutriments nécessaires à leur développement.

Les procédés de fabrication sont souvent longs et complexes. En effet, il faut entre six à vingt-deux mois pour produire un vaccin contre quelques semaines à six mois en général pour les médicaments chimiques.

Les vaccins se différencient des autres médicaments par l’origine biologique de leurs substances actives qui ne peuvent pas être synthétisées chimiquement. De ce fait, ils présentent une variabilité de production importante, ce qui explique les difficultés rencontrées pour maîtriser la reproductibilité des procédés de fabrication.

70% du temps de fabrication sont consacrés aux contrôles de qualité et de sécurité qui sont effectués à chaque étape de la fabrication.

La fabrication d’un vaccin comprend deux principales étapes :

• la production de la substance active ;
• la production pharmaceutique.

La production de la substance active

Il s’agit de produire un antigène capable de stimuler la production d’anticorps par notre système immunitaire. Cet antigène provient du germe (virus, bactérie ou parasite) qui provoque la maladie et peut être :

• un germe vivant et atténué (vaccin vivant atténué : oreillons, rougeole ou tuberculose (BCG) par exemple) ;
• un germe ou une fraction de germe inactivé(e) (vaccin inactivé), ou une toxine.

Certains vaccins sont produits par génie génétique : ils utilisent une cellule animale ou une levure pour la production de l’antigène vaccinal (exemple : hépatite B). Ils sont appelés vaccins recombinants.

Chaque type de vaccin est produit de manière spécifique mais leur fabrication suit, en général, les mêmes étapes :

1. Constitution de la banque de germes :
Point de départ du procédé, la banque de germes regroupe des virus ou des bactéries qui doivent garder des propriétés constantes afin de garantir des vaccins de qualité. Le germe doit être très bien caractérisé, notamment sans aucune mutation.

2. Mise en culture et amplification :
Il faut parfaitement maîtriser les paramètres de la culture comme la durée, la température, la pression, la composition du milieu de culture, le nombre de germes, l’aération, etc. Certains milieux de multiplication sont constitués de cellules, certaines cultures se font sur des œufs de poule (grippe, fièvre jaune).

3. Récolte :
Cette opération consiste à extraire l’antigène que l’on a produit, du milieu de culture.

4. Purification et concentration :
Cette opération consiste à enlever toute impureté de la substance et à la concentrer grâce à des procédés physiques (centrifugation par exemple).

5. Inactivation de la substance produite si nécessaire :
L’inactivation par la chaleur ou par des agents chimiques comme le formaldéhyde permet de supprimer le pouvoir pathogène tout en gardant les propriétés immunologiques, c’est-à-dire la capacité à déclencher une réponse immunitaire vis-à-vis de l’antigène fabriqué sans pour autant déclencher la maladie.

6. Fabrication des valences antigéniques : 
Cette étape consiste à rassembler les substances antigéniques actives en un seul composé, par exemple les trois types du vaccin contre la poliomyélite inactivé.

La mise en forme pharmaceutique

La mise en forme pharmaceutique permet d’obtenir le produit final qui sera proposé en pharmacie.

1. Assemblage des valences pour les vaccins combinés :
Les valences sont associées comme par exemple pour le vaccin Diphtérie – Tétanos – Poliomyélite – Coqueluche acellulaire.

2. Formulation :
Des adjuvants et des stabilisants peuvent être ajoutés : les adjuvants servent à améliorer l’efficacité et augmenter la réponse immunitaire ; les conservateurs et les stabilisants améliorent la stabilité du composé. Des conservateurs peuvent être utilisés dans les présentations multidoses.

3. Répartition aseptique :
Le produit est mis en flacon ou en seringue de manière stérile (sans germe inopportun).

4. Lyophilisation si nécessaire :
Cette étape permet de retirer l’eau dans un produit en le transformant en poudre, ce qui assure une meilleure stabilité et donc une meilleure conservation.

5. Conditionnement :
Cette étape consiste en l’étiquetage et la mise en boîte sous forme de lots qui représentent un ensemble homogène de fabrication de doses, de 50 000 à 1 million de doses par lot selon le type de vaccin.

6. Contrôle et libération des lots :
Les vaccins ont la particularité de faire l’objet d’un double contrôle : par l’industriel et par une autorité indépendante. Lorsque ces deux contrôles sont satisfaisants, les lots sont libérés et prêts à être commercialisés.

7. Livraison des lots dans les pharmacies, hôpitaux, centres de vaccination, etc. 

Les vaccins sont composés d’une ou plusieurs substances actives d’origine biologique appelées «antigènes vaccinaux», qui sont issus de bactéries ou de virus. Afin de rendre le vaccin plus efficace, l’antigène vaccinal est généralement combiné à un adjuvant qui est très souvent un sel d’aluminium (hydroxyde ou phosphate). Des conservateurs antimicrobiens peuvent être employés pour empêcher la contamination microbienne du vaccin. Des stabilisants (lactose, sorbitol, etc.) peuvent être utilisés afin de maintenir la qualité du vaccin pendant toute sa durée de conservation.

Les vaccins font l’objet d’un double contrôle, par le fabricant et par un laboratoire officiel indépendant qui est en France la Direction des contrôles de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Contrôles par l’industriel

À chaque étape de fabrication, l’industriel réalise de nombreux contrôles relatifs à la qualité, l’efficacité et la sécurité du produit (présence de la substance active dans les quantités attendues, pureté, vérification de l’élimination des produits intervenant dans la fabrication, etc.)

Comme pour tout médicament, les résultats de l’ensemble des contrôles réalisés permettent aux industriels d’effectuer « la libération des lots » de vaccins, étape indispensable à la commercialisation.

Contrôles de la qualité des vaccins par l’ANSM

Les conditions de mise sur le marché des vaccins sont renforcées par rapport à celles des autres médicaments via une procédure de libération des lots par l’ANSM. Cette procédure est imposée par la réglementation européenne qui exige un contrôle qualité de 100% des lots de vaccins avant leur mise sur le marché européen par le laboratoire officiel qui en est chargé.

La procédure consiste en la revue complète du dossier de fabrication des lots et en un contrôle (en termes d’identité, d’activité et de sécurité) de chaque lot par les laboratoires de l’ANSM. Les éléments de contrôle sont établis par la Direction européenne de la qualité du médicament (EDQM). Ils sont ainsi les mêmes quel que soit le pays sollicité en Europe par l’industriel pour la libération de lot.

Lorsque le contrôle est conforme, un certificat de libération de lot est délivré. Ce certificat permet de faire circuler le lot sur l’ensemble du marché européen.

Le contrôle de libération de chaque lot par une autorité indépendante, en parallèle du contrôle effectué par le fabricant, est une garantie supplémentaire de la sécurité et de la qualité pharmaceutique des vaccins au cours du temps.

Les laboratoires de l’ANSM, en qualité de laboratoire national officiel de contrôle en France, constituent le centre le plus important de libération de lots de vaccins en Europe. Près de 40% des lots de vaccins utilisés en Europe et environ 50% des doses de vaccins administrées en France chaque année sont libérées par l’Agence française.

L’ANSM contrôle et libère également des lots pour les programmes de vaccination sous l’égide de l’Organisation mondiale de la santé (OMS).

Quels sont les éléments contrôlés ?

Des contrôles sont effectués en routine sur des échantillons de produits finis, mais également sur des produits en cours de fabrication.

Il s’agit principalement de tester les paramètres suivants :

• identité, c’est-à-dire l’adéquation du produit fini avec ce qui est attendu ;
• activité du vaccin en laboratoire ou chez l’animal ;
• stabilité des composants du produit ;
• sécurité microbiologique, c’est-à-dire absence de contamination par des micro-organismes étrangers.

Existe-t-il des contrôles qualité et sécurité dans les pharmacies après la livraison des vaccins ?

Le maintien de la qualité et de la sécurité est assuré par le respect des conditions de conservation et de la date de péremption.

Comme pour tout médicament, des lots de vaccins peuvent être rappelés en cas de doutes avérés quant à la qualité, l’efficacité ou la sécurité du ou des lot(s) identifié(s) suite à la commercialisation des doses, après évaluation d’un rapport bénéfice/risque défavorable ou par mesure de précaution. Des déclarations de pharmacovigilance (système de surveillance des effets secondaires des médicaments) peuvent également conduire au rappel de lots de vaccins.

Sur le même sujet :
Processus de fabrication d’un vaccin
Procédure de mise sur le marché
Surveillance des effets indésirables des vaccins

Les vaccins sont des médicaments. Ils répondent donc aux mêmes exigences en matière d’Autorisation de mise sur le marché (AMM) et de sécurité d’emploi ainsi qu’aux mêmes conditions de surveillance que les autres médicaments. Avant qu’un vaccin puisse être utilisé, sa qualité pharmaceutique, son profil de sécurité d’emploi et son efficacité doivent être démontrés et validés. L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a pour mission de garantir la sécurité des produits de santé dès la phase des essais initiaux jusqu’à leur utilisation dans la « vie réelle ».

Au moment de la mise sur le marché, la totalité des risques liés à un médicament ne sont pas toujours connus. Des premières informations ont été réunies au moment des essais cliniques mais ceux-ci sont réalisés sur une petite partie de la population et dans des conditions bien définies. C’est pourquoi, lorsque le médicament arrive sur le marché et devient disponible pour un plus grand nombre de personnes, il continue à être suivi et analysé en permanence compte tenu de l’évolution des connaissances et de son utilisation dans la vie quotidienne.

C’est pourquoi l’ANSM évalue la sécurité d’emploi des vaccins en assurant une surveillance continue des effets indésirables (ou effets secondaires) prévisibles ou inattendus, en conduisant des études dans des groupes de populations et en finançant des projets de recherche.

L’ANSM conduit en partenariat avec l’assurance maladie, des études réalisées à partir des différentes bases de données disponibles. Elles permettent aux autorités sanitaires de disposer d’études en conditions réelles d’utilisation des médicaments par un nombre très important de personnes, avec toutes les garanties d’expertise et d’indépendance requises. Par exemple, l’étude portant sur la vaccination contre les infections à Papillomavirus humains (HPV) et le risque de survenue de maladies auto-immunes a été réalisée chez 2,2 millions de jeunes filles âgées de 13 à 16 ans.

Ces études contribuent à renforcer la surveillance des produits de santé en vie réelle.

La pharmacovigilance

La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l’évaluation, la prévention et la gestion du risque d’effets indésirables résultant de l’utilisation des médicaments. Elle se fait sur tous les médicaments, dont les vaccins, qui possèdent une AMM, ainsi que sur les médicaments qui sont à l’étude au cours d’essai clinique.

La définition d’effet indésirable a été élargie en juillet 2012 à toutes les conditions d’utilisation qu’elles soient conformes ou non conformes comme les surdosages, mésusages, abus, erreurs médicamenteuses et expositions professionnelles.

Toute entreprise ou organisme exploitant un médicament ou produit à usage humain a l’obligation de mettre en place un service de pharmacovigilance. Ce service a pour but d’assurer en permanence le recueil, l’enregistrement et l’évaluation scientifique des informations relatives aux effets indésirables susceptibles d’être dus à des médicaments, pour prévenir et réduire les risques, et prendre des mesures appropriées si nécessaire. Il est placé sous la responsabilité d’une personne qualifiée justifiant d’une expérience en matière de pharmacovigilance. Ce responsable doit veiller au respect des obligations de déclaration de pharmacovigilance auprès de l’ANSM.

Le système national de pharmacovigilance s’intègre dans une organisation européenne de la pharmacovigilance à travers notamment la participation de la France au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) et l’alimentation de la base de données Eudravigilance de l’Agence européenne du médicament (EMA). Cette base de données est le point de collecte unique de tous les effets indésirables graves provenant des autorités de contrôle de chaque pays et des laboratoires pharmaceutiques titulaires d’AMM en Europe.

Qui peut signaler un effet indésirable ?

En France, les médecins, les chirurgiens-dentistes, les pharmaciens et les sages-femmes ont l’obligation de signaler tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament ou produit au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) dont ils dépendent. Les 31 CRPV saisissent les cas d’effets indésirables qu’ils reçoivent des professionnels de santé et des patients dans la base nationale de pharmacovigilance. Ces informations sont remises à jour en fonction de l’évolution de la situation.

Tout autre professionnel de santé ayant connaissance d’un effet indésirable susceptible d’être dû à un médicament ou produit peut également en faire la déclaration auprès du CRPV dont il dépend.

Depuis juin 2011, les patients et les associations de patients peuvent déclarer directement un effet indésirable lié à un médicament, sans passer par un professionnel de santé.

Depuis mars 2017, le signalement des effets indésirables a été simplifié. Si vous constatez un effet indésirable que vous pensez potentiellement lié à un vaccin ou à la vaccination, vous pouvez le déclarer ici.

Pour en savoir plus sur la pharmacovigilance et le nouveau système de signalement vous pouvez consulter le site et la vidéo explicative du ministère de la santé.

Pour en savoir plus :
Déclarer un effet indésirable